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Le phénomène de Raynaud: mieux comprendre pour mieux traiter


Introduction

 

Le phénomène de Raynaud se caractérise essentiellement par une réponse vasospastique exagérée au froid ou à un stress émotionnel. Cliniquement, il se manifeste typiquement par des modifications cutanées de deux ou trois couleurs, touchant habituellement les doigts des mains et/ou des pieds. Ces modifications de couleur sont le résultats de phases successives d’atteinte vasculaire (de la microvasculature périphérique), et vont passer du blanc (phase d’ischémie) au bleu (phase de désoxygénation) puis rouge (phase de re-perfusion).1 Par ailleurs, certains critères cliniques permettent de distinguer le phénomène de Raynaud primaire (PRP), du phénomène de Raynaud secondaire (PRS).2 En ce qui concerne le PRP, les critères cliniques sont rappelés dans la Table 1. En général, les manifestations du PRP apparaissent à l’adolescence2 (âge médian: 14 ans; 27% des cas seulement se présentent au-delà de l’âge de 40 ans), et n’aboutissent pas à des 3 complications telles que des nécroses cutanées. Il est intéressant de noter à ce stade qu’une patiente ou un patient répondant aux critères de PRP, suivi pendant une période de 2 ans sans présenter de signe clinique ou biologique pathologique, sera très peu susceptible de présenter un PRS ultérieurement3.

Une cause secondaire doit être évoquée en présence:

  1. d’un âge supérieur à 30 ans
     

  2. crises vasospastiques intenses, douloureuses et asymétriques
     

  3. d’ulcérations cutanées d’origine ischémique
     

  4. de manifestations cliniques évocatrices d’une connectivite
     

  5. d’autoanticorps spécifiques (la seule présence d’anticorps antinucléaires a une valeur prédictive basse)3
     

  6. d’anomalies microvasculaires à la capillaroscopie. Une cause fréquente de phénomène de Raynaud secondaire (PRS) se trouve parmi les connectivites : en effet, on estime que souffrent d’un phénomène de Raynaud 21 à 44% des patients avec lupus érythémateux systémique (LES), 13% des patients ave syndrome de Sjögren primaire, près de 17% de patients avec polyarthrite rhumatoïde (PR) et 10% de ceux présentant une polymyosite. De plus, les patients connus pour une UCTD (undifferentiated connective tissue disease) ont une prévalence élevée de phénomène de Raynaud (>50%), et ceux souffrant de sclérodermie ou de MCTD (mixed connective tissue disease) ont des chiffres qui avoisinent ou dépassent les 90% !4 Pour tous ceux qui resteraient perplexes quant aux investigations à faire devant un phénomène de Raynaud pour mieux préciser son origine, on peut recommander vivement l’algorithme diagnostique proposé par Frederick M. Wigley2.


Pathophysiologie

 

Les divers aspects de la pathogenèse du phénomène de Raynaud ne sont actuellement pas complètement élucidés; cependant, de nombreux progrès ont été réalisés dans l’identification des mécanismes impliqués. A but de simplification, on peut aborder les éléments soit sous l’angle des influences extrinsèques/intrinsèques comme dans la Table 2,5 soit sous le jour des 4 aspects plus structurels se rapportant aux compartiments «vasculaire», «neurorégulatoire» et «intravasculaire»1.

 

Anomalies vasculaires
 

Même si l’on peut noter parfois de minimes altérations au niveau microvasculaire dans le phénomène de Raynaud primaire (PRP), il est généralement admis que le problème dans le PRP est d’ordre fonctionnel. A l’opposé, dans le phénomène de Raynaud secondaire (PRS) – en particulier dans la sclérodermie – on note des anomalies vasculaires d’ordre structural, au niveau microvasculaire, et au niveau des artères digitales6. En telle situation, le flux vasculaire est perturbé même à température ambiante, mais peut être aggravé lors de l’exposition au froid, et mener alors à des lésions tissulaires irréversibles. Ce type d’atteintes est lié à des phénomènes endothéliaux (apoptose, expression augmentée de molécules d’adhésion), ainsi qu’à la mise en circulation de cytokines et des facteurs de croissance. Sur le plan fonctionnel, une grande partie du problème semble se dérouler au niveau de l’endothélium : il s’agit en effet d’une structure qui produit et qui réagit à de nombreuses substances vaso-actives, tant vasoconstrictrices que vasodilatatrices. A ce propos, les substances essentiellement vasodilatatrices sont le NO (nitric oxyde, monoxyde d’azote) et la prostacycline. Une atteinte endothéliale pourrait ainsi mener à une diminution de la production de ces médiateurs, et avoir un rôle dans la pathogenèse du phénomène de Raynaud secondaire. A l’inverse, une vasoconstriction augmentée pourrait être liée à la production exagérée de substances vasoconstrictrices, telles que l’endothéline-1. L’apparition d’antagonistes de l’endothéline a permis d’en apprécier le rôle, comme nous le verrons dans le chapitre consacré aux aspects thérapeutiques. L’angiotensine II est un autre agent vasoactif, qui a non seulement un effet vasoconstricteur, mais également une action pro-fibrotique; cependant, alors que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont bien montré leur rôle dans la sclérodermie (notamment dans la crise rénale), leur effet dans le phénomène de Raynaud est moins clair; l’apparition d’antagonistes du récepteur de l’angiotensine, plus sélectifs, devrait apporter des renseignements complémentaires à ce sujet. Finalement, un aspect qui a été étudié de près est la raison pour 5 -adrénergiques et au froid chez les patients avec phénomène de Raynaud (en comparaison avec des sujets sains) était associée à une activité augmentée de la tyrosine kinase (PTK); et que cette vasoconstriction pouvait être reversée par utilisation de genistéine, un inhibiteur de la PTK. laquelle ces phénomènes sont induits par le froid : dans une étude récente,7 on a observé que la réponse contractile exagérée lors de l’exposition aux agonistes 2-adrénergiques et au froid chez les patients avec phénomène de Raynaud (en comparaison avec des sujets sains) était associée à une activité augmentée de la tyrosine kinase (PTK); et que cette vasoconstriction pouvait être reversée par utilisation de genistéine, un inhibiteur de la PTK.

 

Anomalies de la neurorégulation
 

Le système nerveux sympathique a un rôle-clé dans les phénomènes de thermorégulation. Les terminaisons nerveuses du système nerveux autonome pourraient contribuer de manière importante à la pathogenèse du phénomène de Raynaud par le biais de mécanismes aussi bien centraux que périphériques. De nombreux agents vasodilatateurs sont en effet relâchés par les fibres nerveuses afférentes, telles que les Calcitonin Gene-Related Peptides (CGRP), la substance P, ou la neurokinine A (Table 2). De manière intéressante, on a démontré, par immunohistochimie, une réduction du nombre des fibres nerveuses CGRP-immunoréactives sur des biopsies nerveuses de patients souffrant de PRP ou PRS. Partant de cette observation, la perfusion de CGRP par voie intraveineuse a montré une augmentation du flux sanguin chez des patients présentant un PRS sévère.8 Un autre volet de la neurorégulation impliqué dans le tonus vasculaire est la fonction adrénergique. L’adrénaline provoque une vasoconstriction via les récepteurs 1 et 2, mais les 2-adrénorécepteurs sont les plus impliqués dans le tonus vasculaire digital. Le froid en particulier stimule la fonction des récepteurs 2. Il existe en fait 3 types d’adrénorécepteurs 2 : 2A, 2B et 2C. Les récepteurs 2C semblent être tout spécialement impliqués dans la thermorégulation, et seraient surexprimés à la surface cellulaire en réponse au froid; on pourrait donc imaginer comme thérapie un blocage sélectif des récepteurs 2C, eux qui sont responsables en priorité de l’activité -adrénergique induite par le froid. Autre élément remarquable est la notion que les 2-adrénorécepteurs sont exprimés davantage au niveau des artères digitales qu’au niveau des artères plus proximales, ce qui contribuerait aussi au phénomène de Raynaud. Par ailleurs, un fait bien établi dans la survenue d’un phénomène de Raynaud est le contexte émotionnel : un stimulus neurologique central6 pourrait se surajouter à l’élément périphérique, comme le suggère l’étude de Edwards et al.9 cette dernière a montré que – en réponse à un signal d’alerte (sonore, par exemple) – la vasoconstriction périphérique réflexe était modifiée chez les patients avec PRP, où l’on notait une vasoconstriction périphérique de plus longue durée, vraisemblablement en relation avec la libération de médiateurs vasoconstricteurs (endothéline-1, par exemple).

 

Anomalies intravasculaires
 

De nombreux facteurs circulants sont impliqués dans le phénomène de Raynaud, et surtout dans le PRS. Ils comprennent notamment l’activation plaquettaire (via la production de thromboxane, puissant vasoconstricteur), des altérations de la fibrinolyse (libération de tissue plasminogen activator antigen, habituellement relâché par les cellules endothéliales activées), ce qui prédisposerait à la déposition de fibrine et aboutirait à des phénomènes d’obstruction vasculaire. D’autres éléments figurés du sang, les leucocytes ou les érythrocytes, pourraient aussi jouer un rôle, participant au stress oxydatif pour les premiers, et au ralentissement du flux vasculaire sur déformabilité réduite pour les seconds.

 

Implications thérapeutiques
 

Sur la base des rappels physiopathologiques décrits ci-dessus, il est logique que les interventions thérapeutiques tendent vers les objectifs suivants:

  1. augmenter la vasodilatation

  2. réduire la vasoconstriction

  3. protéger l’endothélium

  4. lutter contre la thrombose.

Le traitement standard du phénomène de Raynaud et de ses complications reste l’utilisation des anticalciques du type dihydropyridine, la nifédipine en particulier. Dans deux études récentes, Thompson et al. démontrent une diminution des crises et une réduction de la sévérité dans 33 et 35% des cas, respectivement, de PRP et PRS.10,11

Dans le but de réduire la vasoconstriction ou de favoriser la vasodilatation, plusieurs voies sont actuellement explorées. Tout d’abord, les prostaglandines. Dans cette famille, la prostacycline s’affirme comme un puissant vasodilatateur, qui présente comme autres caractéristiques un effet antiprolifératif sur les cellules musculaires lisses, et une inhibition de l’agrégation plaquettaire.7

L’iloprost, un analogue de la prostacycline, est déjà largement utilisé dans les lésions digitales ischémiques sévères (consécutives à un PRS)12,13. De même, l’époprosténol par voie intraveineuse s’est montré utile dans le traitement des patients pour des ischémies digitales sévères et des PRS (sclérodermie). Par ailleurs, un des obstacles de ce type de traitement (administration intraveineuse) pourrait être levé par l’introduction en 2005 sur le marché américain d’un traitement d’iloprost par inhalation (avec comme seule indication pour l’instant l’hypertension artérielle pulmonaire).

La participation de l’endothéline au phénomène de Raynaud – comme à l’hypertension artérielle pulmonaire – ne fait plus de doute, dans le contexte de la sclérodermie tout au moins. Des études ont clairement montré l’effet bénéfique du bosentan (Tracleer., antagoniste des récepteurs à l’endothéline ETA et ETB) sur l’hypertension artérielle idiopathique ou associée à la sclérodermie.14,15 Plus récemment, cet effet a également été montré pour prévenir de nouvelles lésions digitales, et pour améliorer la fonction des artères périphériques chez 122 patients inclus de façon randomisée, contrôlée, dans l’étude prospective RAPIDS-1.16 L’étude RAPIDS-2 sur le point d’être publiée, portant cette fois-ci sur 188 patients, apporte des conclusions identiques.

Le chapitre touchant aux vasodilatateurs ne serait pas complet si l’on ne mentionnait pas le sildénafil dans les options thérapeutiques en vogue pour le traitement du phénomène de Raynaud. Le sildénafil (Viagra) est un inhibiteur de la phosphodiestérase V, à l’origine d’une accumulation de guanosine monophosphate cyclique (cGMP). Cette accumulation cause une déplétion en calcium intracellulaire, ce qui résulte en une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux, et donc en une vasodilatation. Quelques publications commencent à apparaître témoignant du bénéfice du sildénafil sur la réduction du nombre d’épisodes de Raynaud, ainsi que sur la guérison d’ulcérations digitales liées à la sclérodermie17.

Finalement, un autre axe en cours d’investigation est celui qui vise le système nerveux autonome, et surtout le blocage des récepteurs 2C: alors que les inhibiteurs non sélectifs des récepteurs -adrénergiques n’ont pas montré de bénéfice, une action plus sélective a été tentée8 dans une étude récente portant sur 13 patients souffrant de PRS dans le cadre d’une sclérodermie.18 L’action de l’OPC-28326, un antagoniste sélectif du récepteur 2C adrénergique a été évaluée, avec comme paramètres de suivi la température cutanée et le flux sanguin digital après exposition au froid. Si le temps de réchauffement était significativement plus court sous ce traitement (prise orale de 40 mg d’OPC-28326) par rapport au placebo, on ne notait toutefois pas de différence significative pour le flux sanguin digital. Une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a porté sur 209 patients souffrant de phénomène de Raynaud. On a pu y relever un effet significatif chez les patients avec PRS (sclérodermie), mais pas chez ceux avec PRP. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer mieux la place de cette approche dans le traitement du phénomène de Raynaud.


Conclusions

 

Le phénomène de Raynaud représente une manifestation couramment rencontrée en médecine interne ou générale. Il vaut la peine de bien distinguer un PRP d’un PRS, car l’impact en est clairement différent, notamment sur le plan des complications potentielles. Les progrès effectués ces dernières années dans l’identification des mécanismes impliqués dans le phénomène de Raynaud, et plus largement dans certaines connectivites comme la sclérodermie, ont permis de développer des thérapies ciblées, dont certains résultats se sont déjà montrés très encourageants, et demandent à être étoffés par des études plus larges dans un proche avenir.


Table 1: Critères de diagnostic du phénomène de Raynaud primaire (adaptés de la référence 2)

 

  • Crises vasospastiques précipitées par le froid ou un stress émotionnel

  • Crises symétriques touchant les deux mains

  • Absence de gangrène ou de nécrose

  • Aucun symptôme ou signe suggestif d’une cause secondaire

  • Capillaroscopie normale

  • Vitesse de sédimentation dans la norme

  • Recherche d’auto-anticorps négative, notamment pour les anticorps antinucléaires

 

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Table 2: Pathogenèse du phénomène de Raynaud (table adaptée de la référence 5)

 

Eléments intrinsèques

Fonctionnels

  • Abaissement des médiateurs vasodilatateurs (NO, prostacycline,…)
     

  • Elévation des médiateurs vasoconstricteurs
    (endothéline, angiotensine II et thromboxane A2)

Structuraux

  • Inflammation locale et lésions associées
     

  • Apoptose des cellules endothéliales
     

  • Fibrose intimale
     

  • Hypertrophie des cellules musculaires lisses
     

 

Eléments extrinsèques

 

Neurorégulation

+

Neuromodulation

  • Système nerveux sympathique (vasoconstriction)
    Norépinéphrine (via les récepteurs -adrénergiques)
    Neuropeptide Y (neuromodulateur)
     

  • Système nerveux parasympathique (vasodilatation)
    Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)
     

  • Fibres sensitives afférentes
    Calcitonin gene-related peptides (CGRP), substance P, neurokinine A ·

Médiateurs solubles

Hormones (oestrogènes)

Activation plaquettaire
(thromboxane, platelet derived growth factor)

·Activation leucocytaire et stress oxydatif
(Reactive Oxygen Species – ROS)

Autre élément

Tabagisme

 

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Référence

 

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