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Le syndrome des anticorps antiphospholipides


Introduction

 

En pratique courante, les événements thrombotiques – veineux ou artériels – ne sont pas rares. De même, dans le suivi des grossesses, les gynécologues ont souvent affaire à des pertes fœtales chez leurs patientes. Jusqu’à quel point ces événements peuvent-ils être considérés comme situation «banale» ? Quand et sur quels critères doit-on considérer la possibilité d’un syndrome des anti-phospholipides ?

 

De nombreux efforts ont été réalisés ces dernières années en vue de mieux codifier le diagnostic de ce syndrome, tant sur le plan du laboratoire, que sur le plan clinique. En vue d’uniformiser ces éléments, une première conférence de consensus a eu lieu en 1999 à Sapporo, avec mise à jour de ces critères en 2004 à Sydney, récemment publiée.

 

Le but de ces quelques lignes est de faire le point – sur la base de cette conférence de consensus internationale – sur les éléments nouveaux liés à la classification actuelle et sur les éléments diagnostiques en découlant, en vue de retenir le diagnostic de manière rigoureuse, et d’initier le traitement adéquat dans les différentes situations liées au syndrome des anti-phospholipides.


Dans une consultation de médecine générale, la survenue chez un patient d’une thrombose, veineuse plutôt qu’artérielle, n’est pas un événement si rare. Lorsque ce type de problème survient chez une personne présentant un ou plusieurs facteurs de risque expliquant ce type de pathologie (alitement, long voyage, contraception, néoplasie sous-jacente, etc.), une prise en charge habituelle de la thrombose est justifiée. Par contre, si ce type d’événement se produit, chez un patient jeune en particulier, une jeune femme de surcroît, en dehors de situations à risque, une évaluation du risque thrombophilique doit être effectuée, notamment à la recherche d’un possible syndrome des anti-phospholipides.

 

Décrit initialement depuis plus de cent ans maintenant, ce n’est que dans les années 1980 que l’on a mieux compris la relation entre présence d’anticorps anti-phospholipides et thrombose. Les critères permettant de mieux définir ce syndrome ont été formellement établis une première fois en 1999 à Sapporo lors d’une conférence de consensus, révisés en 2004 à Sydney et publiés récemment [1].

 

Comme on peut le voir dans la Figure 1, le diagnostic de syndrome des anti-phospholipides repose sur une base clinique, ainsi que sur des tests de laboratoire. Du premier coup d’œil, on voit que si les éléments cliniques se rapportent uniquement à des pathologies aussi courantes que les thromboses – veineuses ou artérielles – ou aux événements obstétricaux (perte(s) fœtale(s) ou accouchement(s) prématuré(s)), il sera nécessaire de disposer de méthodes de laboratoire assez spécifiques pour ne tomber dans l’excès de diagnostics de syndrome des anti-phospholipides, avec ce que cela comporte comme conséquences cliniques et thérapeutiques…


En effet, la présence d’un seul critère clinique associé à la présence d’un seul critère de laboratoire suffit (mais l’association des deux est indispensable!) pour retenir le diagnostic de syndrome des anti-phospholipides. Dès lors, il est crucial de bien préciser ces critères: pour la clinique, la thrombose peut se produire dans n’importe quel lit vasculaire – artériel ou veineux, y compris au niveau de petits vaisseaux – pour autant que l’événement thrombotique ait été prouvé par un examen radiologique ou histologique (Figure 1). Pour cette dernière méthodologie, on requiert l’absence de phénomènes inflammatoires au niveau de la thrombose, car ils feraient alors intervenir d’autres mécanismes à l’origine de cette lésion. Toujours sur le versant clinique, les problèmes obstétricaux ont une valeur importante: la survenue d’une seule perte fœtale inexpliquée au-delà de la 10ème semaine de grossesse (voir Figure 1) permet de retenir ce critère clinique. Les épisodes de perte fœtale survenant avant dix semaines de grossesse sont moins significatifs; néanmoins, à partir du troisième épisode de perte fœtale en deçà de 10 semaines de grossesse, on pourra aussi retenir ce critère, après exclusion de problèmes hormonaux ou anatomiques maternels, ainsi que de causes chromosomiques maternelles ou paternelles. Finalement, non seulement les pertes fœtales, mais également une naissance prématurée (avant 34 semaines de grossesse) d’un nouveau-né normal pourra représenter un critère de diagnostic, à partir du moment où elle s’inscrit dans le cadre d’une éclampsie ou d’une pré-éclampsie sévère, ou d’une insuffisance placentaire bien reconnue. Ainsi, pour ne pas risquer de poser des diagnostics cliniques excédentaires de syndrome des anti-phospholipides, il s’agit de considérer très précisément les tests de laboratoire qui représentent l’autre versant de ce syndrome…

 

La révision de ces critères a également permis d’améliorer leur rendement en ce qui concerne le laboratoire. En effet, en plus de la recherche de l’anticoagulant lupique et des anticorps anti-cardiolipines, on a maintenant adjoint aux critères de laboratoire la recherche des anticorps anti 2-glycoprotéine I (anti-2-GPI), comme vous pouvez le voir dans la Figure 2. D’emblée, on peut remarquer que le laboratoire fait appel à deux axes distincts: d’une part la recherche d’anticoagulant lupique par des méthodes d’hémostase, d2autre part la recherche d’anticorps par des méthodes classiques d’ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay). A ce stade, il est intéressant de souligner quelques points: en effet, la présence d’un anticoagulant lupique fait appel aux différentes voies de l’hémostase, aussi bien intrinsèque, extrinsèque que commune. Pour bien comprendre en quoi la coagulation est touchée, il faut savoir que le syndrome des anti-phospholipides est une maladie auto-immune, en association ou non avec le lupus érythémateux systémique, où les auto-anticorps vont se fixer sur les phospholipides, notamment les cardiolipines, mais la plupart du temps plutôt sur des co-facteurs associés aux cardiolipines tels que la 2-glycoprotéine I, la prothrombine, ou encore l’annexine V, parmi les mieux connus [2]. A partir de là, si l’on se souvient que la cascade de la coagulation fait appel aux phospholipides, on n’aura que peu de mal à envisager que des anticorps dirigés contre ces éléments puissent altérer la coagulation (pour le rappel des voies de la coagulation, et des tests nécessaires à la recherche d’un anticoagulant lupique, voir la référence [2] ainsi que la Figure 3).

 

La présence de méthodes de type ELISA dans les critères de laboratoire est une aide inestimable: en effet, en cas de thérapie anticoagulante empêchant la réalisation de tests de coagulation à la recherche d’un anticoagulant lupique, on pourra tout de même pratiquer des investigations dans le cadre d’un potentiel syndrome des anti-phospholipides par le biais de ces méthodes sérologiques. Un autre point important apparu suite à la réunion de consensus de Sydney se rapporte à l’adjonction des anticorps anti-2-glycoprotéine I. En effet, jusque-là, les critères ne se basaient que sur la présence d’anticorps anti-cardiolipines; cependant, on sait que leur spécificité n’est pas bonne à la recherche d’un syndrome des anti-phospholipides, car leur présence peut également être induite dans le cadre de certaines maladies infectieuses par exemple; on sait toutefois que ces anticorps anti-cardiolipines sont alors 2-glycoprotéineI-indépendants, ce qui les différencie des anticorps anti-cardiolipines rencontrés lors du syndrome des anti-phospholipides, qui sont classiquement 2-glycoprotéine I-dépendants. L’adjonction des anticorps anti-2-glycoprotéine I dans les critères devrait donc permettre d’améliorer la spécificité des tests de laboratoire, et partant, la solidité du diagnostic de syndrome des anti-phospholipides.


Conclusion

 

Le but des lignes précédentes est essentiellement de rendre attentif le lecteur à l’importance d’envisager un diagnostic tel que celui de syndrome des anti-phospholipides dans certaines situations cliniques, et de procéder à sa recherche au moyen de critères récemment mis à jour et publiés dans la littérature médicale spécialisée. L’indication, le type et la durée du traitement après reconnaissance d’un syndrome des anti-phospholipides restent compliqués, et souvent l’affaire de spécialistes. Néanmoins, nous proposons comme lecture de revue deux excellents papiers récents: le premier [3], publié dans JAMA, donne un très bon résumé du syndrome, avec en prime un algorithme de traitement fort utile; le second [4], issu du groupe de M. A. Khamashta à Londres, expose de manière très agréable à lire – au moyen de cinq cas bien choisis – les différentes facettes du syndrome des anti-phospholipides, et l’attitude à suivre pour chacune, notamment sur le plan thérapeutique. Finalement, pour les personnes intéressées à la physiopathologie de ce syndrome, on peut recommander la lecture d’un papier très récent et bien documenté, celui de Silvia S. Pierangeli et al., publié en novembre 2007 [5].


Références

  1. Miyakis S, Lochshin M D, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006, 4:295-306.

  2. Levine JS, Branch W, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. New England Journal of Medicine 2002, 346:752-763.

  3. Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of Antiphospholipid Syndrome: A Systematic Review. JAMA 2006, 295:1050-1057.

  4. David A. Garcia, Munther A. Khamashta, and Mark A. Crowther. How we diagnose and treat thrombotic manifestations of the antiphospholipid syndrome: a case-based review. Blood 2007, 110:3122-3127.

  5. Silvia S. Pierangeli, Mariano E. Vega-Ostertag and Emilio B. Gonzalez. New targeted therapies for treatment of thrombosis in antiphospholipid syndrome. Expert Reviews in Molecular Medicine 2007, 9:1-15.


Figure 1

 

Critères cliniques permettant de poser le diagnostic de syndrome des anti-phospholipides (voir texte pour le détail). Adapté de la référence 1.

> Thrombose vasculaire

  • >·1 épisode(s) clinique de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vx, dans un tissu ou un organe. La thrombose doit être confirmée par un critère objectif (imagerie adaptée ou histologie). Pour la confirmation histologique, la thrombose doit être présente sans évidence d’inflammation de la paroi vasculaire.

> Problème obstétrical
 

a.  > 1 épisode(s) de mort fœtale inexpliquée à > 10SG
    (avec fœtus normal à US ou examen direct
 

b. > 1 épisode(s) de naissance prématurée de nouveau-né normal avant 34SG en raison de :
    (i) éclampsie ou pré-éclampsie sévère, ou (ii) insuffisance placentaire reconnue
 

c. > 3 épisodes d’abortus spontanés consécutifs inexpliqués avant 10SG (après exclusion de
    problèmes hormonaux ou anatomiques maternels, de causes chromosomiques maternelles
    ou paternelles)

 

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Figure 2

 

Critères de laboratoire permettant de poser le diagnostic de syndrome des anti-phospholipides (voir texte pour le détail). Adapté de la référence 1.
  • Lupus anticoagulant, présent dans le plasma, lors de deux mesures ou plus, à minimum 12 semaines de distance, dont la détection s’est faite en conformité avec les recommandations de la «International Society on Thrombosis and Haemostasis».
     

  • Anticorps anti-cardiolipines, d’isotype IgG et/ou IgM, présents dans le plasma ou le sérum, à des titres moyens ou élevés (i.e. > 40 GPL ou MPL, ou > 99e percentile), lors de deux mesures ou plus, à minimum 12 semaines de distance, déterminés par méthode de type ELISA.
     

  • Anticorps anti-2-glycoprotéine I, d’isotype IgG et/ou IgM, présents dans le plasma ou le sérum (à un titre > 99e percentile), lors de deux mesures ou plus, à minimum 12 semaines de distance, déterminés par méthode de type ELISA, en accord avec les procédures en vigueur.

 

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Figure 3

 

Classification et méthodes de détection des anticorps anti-phospholipides. APS : syndrome des anti-phospholipides. Adapté et simplifié à partir de la référence 2.

> Recherche d’anticoagulant lupique par:

  1. Prolongation de la coagulation attestée par au moins l’un des tests in vitro suivants,
    dépendants des phospholipides:

    1. Voie extrinsèque: temps de prothrombine dilué (dTP)

    2. Voie intrinsèque: temps de thromboplastine partiel activé (aPTT), temps de kaolin (KCT), etc.

    3. Voie finale commune : temps de Russel dilué (DRVVT), en particulier.
       

  2. Absence de correction de la prolongation des tests par mélange de l’échantillon avec le plasma d’un sujet normal.
     

  3. Correction par adjonction de phospholipides en excès.
     

> Anticorps anti-cardiolipines

  • ELISA sur plaques où sont fixées des cardiolipines, habituellement en présence de 2-glycoprotéine I de bœuf. NB: les anticorps anti-cardiolipines provenant de patients avec APS sont 2-glycoprotéine I-dépendants, alors que ceux provenant de patients souffrant de certaines maladies infectieuses sont 2-glycoprotéine I-indépendants.
     

> Anticorps anti-2-glycoprotéine I

  • ELISA sur plaques où sont fixées des 2-glycoprotéines I humaines.

 

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