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Intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)


Introduction
 

Les réactions de type allergique aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont fréquentes. Les statistiques révèlent en effet que les AINS, ainsi que les pénicillines et autres antibiotiques, sont responsables de la majorité des réactions de type anaphylactique observées en milieu hospitalier.
 

La première description d’une allergie à l’Aspirine date de 1914 (Reed) et c’est en 1922 que Widal décrit les premiers cas d’asthme avec intolérance à l’Aspirine chez des patients présentant une polypose nasale. Dès 1961, les réactions à l’aspirine ne seront plus les seules à être décrites, on observera en effet des réactions allergiques à l’indométhacine (asthme), puis à toute une série d’AINS non sélectifs de structures chimiques très différentes (Tableau 1). Ainsi, on suspectera un mécanisme commun non allergique à la plupart de ces réactions qui se produiront d’ailleurs fréquemment lors d’une première exposition à un AINS donné, donc sans sensibilisation préalable. Dès les années 80, apparaîtront sur le marché des AINS semi-sélectifs qui ont un effet anti-COX-1 plus faible. On réalisera alors que les réactions allergiques sont moins fréquentes avec ces AINS, pour autant qu’ils soient utilisés à doses faibles. Depuis 10 ans, des AINS sélectifs, soit sans effet anti-COX-1, sont également disponibles, et contrairement aux autres AINS, il ne sont que rarement responsables de manifestations allergiques.


Clinique de l’intolérance aux AINS
 

Les réactions d’intolérance aux AINS peuvent être déjà rencontrées durant l’enfance, néanmoins elles sont peu fréquentes jusqu’à l’âge de 30 à 40 ans où elles apparaissent alors chez des patients qui avaient parfaitement toléré les AINS auparavant1. On observe d’une part des symptômes respiratoires (asthme, rhinite obstructive et parfois larmoiement) associés peu fréquemment à des symptômes digestifs, qui surviennent souvent une demi-heure à 2 heures après la prise d’AINS, et d’autre part des manifestations cutanées (urticaire, angioedème) peu souvent associées aux manifestations respiratoires, qui débutent en général plus tardivement, soit 4 à 24 heures après la prise d’AINS (Tableau 2)2. Les patients présentant des symptômes respiratoires sont à haut risque de développer le même type de réaction, quel que soit l’AINS non sélectif ou semi-sélectif choisi: on parle alors de réaction croisée. En cas de réaction cutanée isolée, le risque de réagir à tous les AINS est moins grand.


Facteurs de risque d’une intolérance aux AINS et physiopathologie
 

L’intolérance aux AINS avec manifestations respiratoires est plus fréquemment rencontrée chez les patients asthmatiques, en particulier dans l’asthme associé à une polypose nasale( 30%)3, dans l’asthme sévère fréquemment cortico-requérant (20%) et dans l’asthme modéré (10%)4. L’atopie représente également un facteur de risque, mais il est nettement plus faible5. Enfin, les manifestations cutanées de l’intolérance aux AINS sont fréquemment rencontrées chez les patients souffrant d’urticaire idiopathique chronique6.
 

Physiopathologie
 

Si une étiologie immunologique est manifeste lors de réactions retard (notamment toxidermie, érythème pigmenté) ou lors de rares réactions probablement IgE médiées, la grande majorité des réactions ont une origine non immunologique, mais pharmacologique, soit l’inhibition excessive de la biosynthèse des prostaglandines et la formation accrue de leucotriènes, phénomène en relation avec l’effet anti-COX-1 des AINS non sélectifs et semi-sélectifs (Tableau 3), et qui se rencontre chez les individus dont le métabolisme de l’acide arachidonique est facilement «perturbé» par cette action inhibitrice des AINS. Les leucotriènes favorisent le remodeling bronchique, la formation et la croissance des polypes, d’où le lien étroit entre polypose nasale, asthme et intolérance à l’Aspirine7. Les patients présentant cette intolérance pharmacologique sont susceptibles de réagir à tous les AINS non ou semi-sélectifs. La survenue d’une intolérance pharmacologique dépend en outre de la dose administrée, ce qui explique chez certains patients la bonne tolérance d’un AINS à dose faible ou au contraire la survenue d’une réaction avec de fortes doses d’AINS, également avec les AINS semi-sélectifs. Le paracétamol qui inhibe très peu les enzymes COX-1 est rarement incriminé.


Urticaire et AINS
 

Urticaire idiopathique chronique et intolérance aux AINS
 

Lorsque l’urticaire chronique est stable, 30% des patients font une poussée aiguë d’urticaire et parfois d’angioedème lors de prise d’AINS non sélectifs ou semi-sélectifs, et si l’urticaire est déjà en poussée, elle s’aggrave clairement chez 70% d’entre eux. La cause de cette intolérance pourrait être liée à une diminution des prostaglandines PGE2 à action anti-inflammatoire et à la production accrue de cys-leucotriènes8,9.
 

Urticaire aiguë isolée sur prise d’AINS chez des patients sans autre pathologie
 

On a pensé que ce type de réaction ne correspondait pas à une intolérance pharmacologique, car certains patients ne présentent pas de réaction croisée, c’est-à-dire qu’ils sont intolérants à un seul AINS. Malheureusement, les études effectuées depuis une dizaine d’années montrent que le pourcentage de patients présentant des réactions croisées est extrêmement variable, puisqu’il est compris entre 11 et 74,5% si l’on tient compte des études comprenant plus de 100 patients, soit Hispano (Italie) 11%, Roll10 (Suisse) 20%, Asero11 (Italie) 60%, enfin Sanchez (Venezuela) 74,5%. Asero a montré en outre que 30% de ses 200 patients présentaient également une intolérance à un AINS semi-sélectif (nimésulide), mais que tous supportaient le paracétamol, un AINS sélectif et le tramadol.
 

Les pédiatres qui observent plutôt des réactions cutanées que respiratoires chez l’enfant nous incitent également à la prudence quant à l’utilisation d’un AINS non sélectif d’une autre classe ou semi-sélectif en cas d’urticaire aiguë, car les enfants présentent également des réactions pharmacologiques aux AINS12. Tout récemment, la description d’un choc anaphylactique particulièrement sévère après 150 mg d’ibuprofen (sirop) chez un enfant de 12 ans atopique, mais non asthmatique, ayant déjà présenté des épisodes banaux d’urticaire et d’angioedème après AINS, confirme la nécessité d’une attitude prudente13.


Réactions allergiques
 

Existe-t-il des réactions allergiques IgE médiées à un AINS donné ?
 

L’existence d’IgE spécifiques reste très controversée, et seules deux études décrivent la présence de tests cutanés et/ou IgE spécifiques chez certains patients ayant présenté des réactions immédiates, et uniquement à différents pyrazolés. Ainsi en 1986, dans un collectif de 80 patients, Wütrich14 obtient des tests cutanés et/ou des IgE spécifiques positifs chez 21 d’entre eux (36%). Plus récemment, Himly et Ebner15 investiguent 53 patients avec réaction immédiate survenue environ 30 minutes après la prise de propyphénazone: 83% ont des tests cutanés positifs, 58% des IgE spécifiques positives, enfin 96% des patients ont au moins un de ces 2 tests positif. L’existence de réactions IgE médiées aux AINS n’est donc pas exclue, mais elle doit être rare et pourrait être préférentiellement liée à certaines classes chimiques telles que les pyrazolés.

Comment confirmer le diagnostic d’une réaction allergique aux AINS
 

La majorité des réactions aux AINS résultant d’une intolérance pharmacologique, les tests cutanés habituels sont rarement pratiqués, car ils restent en général négatifs, même dans les rares cas évocateurs d’une allergie IgE médiée, peut-être à l’exception des pyrazolés. Leur valeur diagnostique est donc très faible et non établie. Le dosage des métabolites urinaires des cys-leucotriènes C4 semble intéressant, car on a montré leur augmentation chez les asthmatiques intolérants à l’Aspirine (433 pg/ng), taux doublant après un test de provocation par inhalation nasale d’Aspirine (858 pg/ng), alors que dans le groupe d’asthmatiques tolérant l’Aspirine, ce taux est plus faible (333 pg/ng) et reste inchangé après provocation nasale16. Une élévation des métabolites urinaires des cys-leucotriènes a également été démontrée à plusieurs reprises chez des patients souffrant d’une triade de Widal. Pour l’instant, ces tests ne peuvent être pratiqués en routine. Ainsi, le diagnostic repose encore sur des tests de provocation, en particulier par voie orale (gold standard), qui demandent une surveillance étroite. Les tests de provocation nasale qui sont moins performants devront probablement être couplés à des dosages des cys-leucotriènes urinaires pour améliorer leur valeur diagnostique.


La désensibilisation en particulier pour l’Aspirine
 

La désensibilisation ou induction d’une tolérance est pratiquée plus fréquemment depuis qu’une double anti-agrégation plaquettaire est conseillée en cas d’angor instable, infarctus et après pose d’un stent. Elle doit se dérouler en milieu hospitalier avec une surveillance d’une journée. Le protocole le plus utilisé est celui de Wong17, avec administration toutes les 10 à 20 minutes de doses croissantes d’Aspirine (0,1-0,3-1-3-10-30-40-81-162-325 mg). Après une telle induction de tolérance, il existe une période réfractaire limitée durant laquelle le patient est non réactif à l’Aspirine, d’où la nécessité que la prise d’AINS reste strictement quotidienne pour que la tolérance persiste. Les résultats sont encourageants, la plupart des patients tolérant au moins 100 mg d’Aspirine après désensibilisation.
 

Des désensibilisations à nettement plus haut risque ont été décrites chez des patients avec asthme sévère exacerbé par les AINS, avec ou sans polypose nasale associée. Stevenson18 a montré une amélioration de l’asthme chez certains patients après induction d’une tolérance et poursuite d’une dose quotidienne d’Aspirine assez élevée (2 x 650 mg/j 1 mois, puis 2 x 325 mg). Malheureusement, la majorité des patients présentent des réactions durant la désensibilisation, et par la suite environ 25% des patients stoppent assez rapidement le traitement, souvent en raison de problèmes gastriques. Stevenson a en outre décrit une réaction anaphylactique avec rhinoconjonctivite et asthme quelques jours après une désensibilisation «réussie».


Quel antinflammatoire ou analgésique prescrire en cas d’intolérance aux AINS ?
 

On propose chez ces patients le paracétamol ou un anti-COX-2 sélectif, actuellement le célécoxib (Celebrex®) qui est commercialisé en Suisse. En cas de doute quant à leur tolérance (absence de prise préalable notamment), on recommande des tests de provocation rapide sous surveillance de quelques heures. Le paracétamol est très rarement responsable d’intolérance à doses courantes, surtout per os. A noter que moins de 5% des patients intolérants aux AINS réagissent aux anti-COX-2 sélectifs. En cas de douleurs importantes, les dérivés de la codéine et des opiacés sont naturellement prescrits à ces patients.
 

En conclusion, les réactions de type allergique aux AINS sont le plus souvent liées à une intolérance pharmacologique. Ainsi les réactions croisées impliquant potentiellement toutes les classes d’AINS non ou semi-sélectifs sont fréquentes: c’est en particulier le cas des patients avec réaction respiratoire aux AINS et de ceux souffrant d’urticaire chronique. Lors de réaction urticarienne aiguë, le risque de réactions croisées est difficile à prédire, ainsi la prudence s’impose. Il est possible d’induire une tolérance à des faibles doses d’Aspirine lorsque son effet anti-agrégant est indiqué. Enfin, la grande majorité des patients intolérants aux AINS supportent le paracétamol et les AINS sélectifs tels que le célécoxib. Néanmoins, lorsque ces médicaments n’ont jamais été administrés, on conseille un test de provocation avant de les prescrire.


Tableaux
 

Tableau 1: Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) les plus courants
 

  • AINS non-sélectifs, avec effet anti-COX-1 et anti-COX-2

  1. acides carboxyliques (ex: Aspirine)

  2. acides énoliques (ex: propyphénazone, piroxicam)

  3. acides propioniques (ex: ibuprofen)

  4. dérivés de l’acide acétique (ex: indométhacine, diclofénac)

  5. fénamates (ex: acide méfénamique)

  • AINS semi-sélectifs, avec effet anti-COX-1 faible et anti-COX-2

  1. méloxicam

  2. nabumétone

  3. nimésulide

  • AINS sélectif, avec effet anti-COX-2

  1. célécoxib

 
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Tableau 2: Symptômes cliniques et réactions croisées lors de réactions allergiques aux AINS non sélectifs et semi-sélectifs
 

Symptômes cliniques

Réactions croisées

1.  Symptômes respiratoires (souvent 1/2 h – 2 h après AINS)

  • Asthme - rhinite - larmoiement

  • parfois avec érythème facial, angioedème ou troubles digestifs

OUI

2.  Symptômes cutanés (souvent 4 h après AINS)

  • Urticaire (rarement associée aux symptômes respiratoires)

  • Angioedème (plus souvent associé aux symptômes respiratoires)

VARIABLE
 

11-75%
OUI

3.  Réactions de type anaphylactiques à un seul AINS (IgE médiées ?)

NON

 
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Tableau 3: Action des AINS sur le métabolisme de l'acide arachidonique
 

Action des AINS sur le métabolisme de l'acide arachidonique
 

Inhibition de la voie de la cyclooxygénase par les AINS non sélectifs ou semi-sélectifs en raison de leur action anti-COX-1 et anti-COX-2, favorisant ainsi la voie de la 5-lipoxygénase, d’où une libération accrue de leucotriènes, ce qui est général le cas des individus qui présentent une intolérance à ces AINS.
Les AINS sélectifs, qui sont des anti-COX-2, ne sont pas responsables de ce phénomène.
 

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Références
 

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A. Leimgruber

 

Cette revue est basée sur un article paru dans la "Revue Médicale Suisse"