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Maladie de Widal


Introduction
 

L’Aspirine, un des médicaments les plus célèbres en raison de son efficacité et de ses indications multiples, a été découvert en 1853 par Gerhardt. Ce médicament sera d’emblée en vente libre, donc particulièrement utilisé. Il faudra cependant attendre une soixantaine d’années pour que Reed signale un effet secondaire assez fréquemment rencontré lors de prise d’Aspirine: l’asthme. En 1922, Widal1 décrira pour la première fois l’association d’une intolérance à l’Aspirine avec asthme et polypose nasale (AIAP), et en 1968, Samter2 précisera ce tableau clinique, en particulier pour ce qui concerne la gravité de l’asthme. Dès lors, une allergie vraie à l’Aspirine sera activement recherchée, sans succès, l’étiologie du Widal étant tout autre: une anomalie du métabolisme de l’acide arachidonique, décrite en 1975 par Szczeklik3.


Métabolisme de l’acide arachidonique et synthèse des leucotriènes
 

Lors des processus inflammatoires, l’acide arachidonique, issu des phospholipides des membranes cellulaires, est métabolisé selon 2 voies (Tableau 1), la voie de la cyclooxygénase et celle la 5-lipoxygénase. Chez l’individu sain, il existe un bon équilibre entre ces 2 voies métaboliques qui aboutissent la première à la synthèse de prostaglandines notamment, et la seconde à la synthèse de leucotriènes. L’Aspirine, de même que les autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), sont responsables d’un blocage de la voie de la cyclooxygénase par inhibition des COX-1 et COX-2, enzymes permettant la synthèse des prostaglandines. Dans cette situation, le métabolisme de l’acide arachidonique est dévié préférentiellement vers la voie de la lipoxygénase. Ce phénomène reste parfaitement bien toléré par les individus sains; il aboutit par contre à une formation exagérée de leucotriènes chez les patients souffrant d’une intolérance à l’Aspirine et aux autres AINS, en raison d’une augmentation de l’activité de la leucotriène synthétase. L’augmentation de cette enzyme est en partie génétique, et, ces dix dernières années, plusieurs mutations du gène codant pour la leucotriène synthétase ont été mises en évidence4. Il est probable que le métabolisme de l’acide arachidonique subisse également des modifications liées à l’âge, ce qui permettrait d’expliquer l’apparition souvent tardive de l’intolérance à l’Aspirine (après l’âge de 40 ans).
 

Ce sont les cysleucotriènes C4, D4 et E4 (CysLT) qui interviennent dans le Widal. Ils sont responsables d’une bronchoconstriction et d’une inflammation des muqueuses respiratoires, avec notamment œdème, sécrétion accrue de mucus, stimulation du chimiotactisme des éosinophiles et activation des myofibroblastes (d’où une participation au «remodeling» bronchique). Les éosinophiles favorisent l’angiogénèse et sont également responsables d’une augmentation de l’activité des fibroblastes. Au niveau des polypes, ils sont très nombreux et apparaissent sous forme activée, à survie accrue (diminution de l’apoptose), favorisant ainsi la prolifération et la croissance des polypes. Les éosinophiles et les fibroblastes peuvent également favoriser la dégranulation des mastocytes d’où une aggravation de l’asthme. On peut ainsi réaliser combien l’interaction des cysleucotriènes avec les éosinophiles est néfaste pour le patient5,6.


Histoire naturelle du Widal et clinique
 

Une étude européenne7 comportant 500 patients a montré, dans les 10 pays qui participaient à l’étude, une même séquence concernant cette maladie: les symptômes débutent vers l’âge de 30 à 40 ans avec une rhinite ou rhinosinusite chronique, puis l’intolérance à l’Aspirine apparaît, suivie par la polypose qui est souvent responsable d’une hyposmie, voire d’une anosmie. Les femmes sont plus souvent atteintes, et chez elles, les symptômes sont plus précoces et plus sévères que chez les hommes. L’asthme de la triade de Widal est presque toujours important et il s’accentue avec les années, nécessitant chez 51% des patients des cures itératives de cortisone per os. L’atopie n’est pas un facteur de risque pour le développement d’une triade de Widal, mais peut représenter naturellement un facteur aggravant pour l’asthme et la rhinite.

Parmi les asthmatiques adultes (toutes étiologies confondues), 5 à 6 % présentent une maladie de Widal; néanmoins, si l’asthme est sévère, la prévalence augmente (20 à 40%). L’intolérance à l’Aspirine est rencontrée chez 10 à 20% de tous les adultes asthmatiques et chez plus de 30% de ceux qui présentent une triade asthme - rhinosinusite - polypose nasale. Enfin, 50% des patients souffrant de polypose nasale ont la chance de ne pas développer d’asthme.

 

Tableau clinique
 

Les symptômes (Tableau 2) peuvent comporter un asthme, une rhinite obstructive et fluide, un larmoiement, un érythème facial, plus rarement des troubles digestifs, et enfin une urticaire ou un angioedème.
 

L’asthme apparaît en général ½ heure à 2 heures après la prise d’Aspirine ou d’un AINS non sélectif. Il dure parfois plusieurs jours, rendant le diagnostic difficile. Quant à l’urticaire et à l’angioedème, ces symptômes sont souvent isolés, leur association à l’asthme n’étant rencontrée que dans 0,3% des cas. Ces symptômes cutanés surviennent plus tardivement, en moyenne 4 heures après la prise d’Aspirine (½ heure à 24 heures). Contrairement aux troubles respiratoires qui surviennent en général quel que soit l’AINS non-sélectif utilisé, lors d’urticaire, seuls 30 à 60% des patients voient leurs symptômes cutanés récidiver quand on leur prescrit une autre classe d’AINS non-sélectifs. Ainsi, dans les cas où un AINS est vraiment souhaitable, et pour autant que l’atteinte cutanée n’ait pas été trop sévère ni de très longue durée, il est justifié de tenter la prescription d’un AINS d’une autre classe.


Diagnostic de l’intolérance à l’Aspirine et aux AINS
 

Pour l’instant, le «gold standard» reste le test de provocation orale qui consiste à administrer des quantités croissantes d’Aspirine sur plusieurs heures. Il faut être conscient que ce test n’est pas sans danger et qu’il requiert une surveillance hospitalière. Des tests de provocation nasale utilisant la rhinomanométrie ou la rhinométrie acoustique ont été proposés chez certains patients dont l’asthme sévère ne permet pas une provocation orale. Leur sensibilité et leur spécificité sont moins bonnes.
 

L’idéal serait naturellement de pouvoir effectuer un diagnostic «in vitro», et des études sont actuellement en cours concernant le dosage des cysleucotriènes exhalés ou excrétés dans l’urine8. La concentration des leucotriènes urinaires (U-LTC-4) est variable d’un individu à l’autre, aussi l’interprétation des résultats doit être prudente. On peut dire toutefois qu’en général, chez un sujet sain, le taux des U-LTC-4 est inférieur à 150 pg/mg de créatinine (mesure effectuée avec un spot urinaire). Ce taux augmente en cas d’exacerbation de l’asthme et il existe une bonne corrélation entre le taux des leucotriènes urinaires et ceux qui sont détectés par lavage broncho-alvéolaire. Récemment, Higashi9 a étudié la concentration urinaire de leucotriènes (U-LTC-4) chez 137 asthmatiques (73 tolérant l’Aspirine, 64 présentant une intolérance à l’Aspirine). Il a pu montrer que le taux de U-LTC-4 était beaucoup plus élevé chez les patients avec intolérance à l’Aspirine, et qu’il augmentait de façon tout à fait significative lorsqu’il y avait une rhinosinusite chronique hyperplasique avec polypose nasale, qu’il y ait intolérance à l’Aspirine ou non. Higashi a en outre montré que plus l’asthme s’aggrave, plus la concentration de U-LTC4 augmente. Enfin, l’ablation chirurgicale des polypes est suivie d’une diminution des U-LTC-4, que les patients soient tolérants ou non à l’Aspirine. Il serait intéressant de savoir si, en période post-opératoire, une nouvelle augmentation de la concentration des U-LTC-4 correspond à une récidive des polypes. Cette étude nous montre que l’augmentation des leucotriènes n’est pas strictement associée à une intolérance à l’Aspirine, mais également à la sinusite polypeuse. Pour l’instant, le dosage des U- LTC4 n’est pas encore effectué de routine par les laboratoires, il pourrait le devenir si les études en cours montent que sa sensibilité et sa spécificité sont suffisantes. Quant au CAST (cellular allergen stimulation test ou test de stimulation leucocytaire par l’Aspirine), on ne peut le proposer, sa spécificité étant clairement insuffisante.


Quels anti-inflammatoires proposer au patient souffrant d’une maladie de Widal ?
 

Ces dernières années, il a pu être démontré que l'immense majorité des patients souffrant d’une intolérance à l’Aspirine supportent les anti-COX-2 sélectifs. Le célécoxib est donc une alternative en cas d'intolérance au AINS non-sélectifs.
 

Les anti-COX-2 partiellement sélectifs (méloxicam, nabumétone, nimésulide) sont parfois supportés chez les patients avec intolérance à l’Aspirine, mais uniquement s’ils sont prescrits à doses faibles. En effet, ils perdent leur sélectivité lorsque la dose est augmentée 10. Ainsi, ils n’offrent pas une bonne sécurité à ces patients.
 

La plupart des patients intolérants à l’Aspirine et aux AINS supportent le paracétamol qui a très peu d’action sur les enzymes COX-1 et COX-2; néanmoins, des réactions anaphylactoïdes, mêmes sévères, peuvent survenir. Leur étiologie n’est pas claire, mais pourrait impliquer le rôle inhibiteur du paracétamol sur le glutathion, phénomène aboutissant à la production de radicaux O2 (action irritante sur le tissu pulmonaire notamment).


Quels médicaments proposer pour les symptômes du Widal ?
 

L’efficacité des corticoïdes, administrés autant que possible sous forme topique, n’est plus à démontrer, et ils restent incontournables, aussi bien pour l’asthme que la polypose nasale.
 

Il est logique de penser que les anti-leucotriènes (qui inhibent les récepteurs des leucotriènes), doivent également être prescrits aux patients souffrant de Widal, non seulement pour l’asthme, indication qui est bien établie11, mais également pour les polypes, puisque la pathogenèse du Widal est étroitement liée à la production de leucotriènes12. Deux études italiennes méritent d’être citées. La première13 montre une amélioration objective (vérifiée par endoscopie) ou au minimum une stabilisation de la polypose naso-sinusienne chez 50% des 36 patients traités avec des anti-leucotriènes, sans que leur traitement de base ait été modifié, et alors que la polypose progressait avant adjonction d’anti-leucotriènes. Une amélioration subjective (amélioration des symptômes) était observée chez 72% de ces patients. La seconde étude14 a été réalisée chez 80 patients venant de subir une polypectomie au niveau des sinus ethmoïdaux et maxillaires. Ils ont été divisés en 2 groupes homogènes et traités durant 6 mois. Ainsi, 40 patients ont reçu, comme seul traitement, un anti-leucotriène (montelukast10mg/j), et 40 patients, un corticoïde topique nasal (furoate de mométasone 100mg/narine/j) associé à un anti-histaminique (loratadine 10mg/j). Pour les polypes, l’efficacité du traitement s’est avérée comparable dans les 2 groupes: aucune récidive locale n’a été observée (vérification notamment par rhinoscopie et scanner). Chez les patients ayant reçu l’anti-leucotriène seul, on a observé en outre une diminution des épisodes d’asthme et une utilisation moindre de bronchodilatateurs et de stéroïdes topiques par voie buccale. Ces résultats sont encourageants, mais on souhaiterait disposer de médicaments encore plus efficaces, ce qui nécessite certainement une meilleure compréhension du métabolisme inflammatoire.


Conclusion
 

La triade de Widal, avec asthme - intolérance à l’Aspirine - polypose nasale est étroitement liée à des perturbations du métabolisme de l’acide arachidonique qui sont certainement complexes, faisant intervenir des particularités génétiques, le système immunitaire, et probablement des modifications métaboliques liées à l’âge. Il est actuellement certain qu’il existe une relation étroite entre l’augmentation des cysleucotriènes, la polypose nasale, la sinusite hyperplasique et l’asthme sévère. On peut espérer qu’une meilleure connaissance des cysleucotriènes, grâce au clonage de leurs récepteurs, ainsi que des enzymes COX-1, COX-2, et COX-3 dont la découverte est récente, aboutissent à des progrès thérapeutiques pour ces patients qui sont bien souvent invalidés par leur maladie de Widal.


Tableaux 1, 2 et Références

 

Tableau 1: Métabolisme de l'acide arachidonique

Métabolisme de l'acide arachidonique

Le métabolisme de l’acide arachidonique se déroule selon 2 voies: celle de la cyclooxygénase qui aboutit,
grâce aux enzymes COX-1 et COX-2, à la formation de prostaglandines, et celle de la 5-lipoxygénase permettant,
grâce à la présence de l’enzyme leucotriène synthétase (LTC4 synthétase), la formation de leucotriènes
(cysleucotriènes en particulier).
Dans la maladie de Widal, la LTC4 synthétase est augmentée, d’où la libération accrue de cysleucotriènes.
Ce phénomène est encore accentué lors d’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
qui bloquent la voie de la cyclooxygénase

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Tableau 2: Symptômes de l’intolérance à l’Aspirine et aux AINS
 

Asthme:

survenant en général ½ heure à 2 heures après prise d’Aspirine
ou d’un AINS non sélectif et persistant souvent plusieurs jours

Rhinite:

obstructive et fluide

Larmoiement:

 

Erythème facial:

 

Troubles digestifs:

plus rarement observés

 

 

Urticaire, angioedème:

En général isolés (associés à l’asthme dans 0.3 % des cas seulement) et survenant ½ heure à 24 heures après prise d’Aspirine ou AINS;
l’intolérance ne touche parfois qu’une classe d’AINS, ce qui est rarement le cas pour les symptômes respiratoires

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Références
 

  1. Widal F AP, Lermoyez J. Anaphylaxie et Idiosyncrasie. Presse Med 1922; 30:189.

  2. Samter M, Beers RF, Jr. Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968; 68:975-83.

  3. Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czerniawska-Mysik G. Relationship of inhibition of prostaglandin biosynthesis by analgesics to asthma attacks in aspirin-sensitive patients. Br Med J 1975; 1:67-9.

  4. Choi JH, Lee KW, Oh HB, Lee KJ, Suh YJ, Park CS, et al. HLA association in aspirin-intolerant asthma: DPB1*0301 as a strong marker in a Korean population. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:562-4.

  5. Jankowski R. Eosinophils in the pathophysiology of nasal polyposis. Acta Otolaryngol 1996; 116:160-3.

  6. Ziroli NE NH, Chow JM et al. Aspirin-sensitive versus non-aspirin sensitive nasal polyp patients : Analysis of leukotrienes/Fas ans Fas-ligand expression. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2002; 126:141-6.

  7. Szczeklik A NE, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J 2000; 16:432-6.

  8. **Szczeklik A SM, Nizankowska-Mogilnicka E, Kielbasa B. Aspirin intolerance and the cyclooxygenase-leukotriene pathways. Curr Opin Pulm Med 2004; 10:51-6.

  9. **Higashi N, Taniguchi M, Mita H, Kawagishi Y, Ishii T, Higashi A, et al. Clinical features of asthmatic patients with increased urinary leukotriene E4 excretion (hyperleukotrienuria): Involvement of chronic hyperplastic rhinosinusitis with nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:277-83.

  10. Bavbek S, Celik G, Ozer F, Mungan D, Misirligil Z. Safety of selective COX-2 inhibitors in aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drug-intolerant patients: comparison of nimesulide, meloxicam, and rofecoxib. J Asthma 2004; 41:67-75.

  11. *Riccioni G, Santilli F, D'Orazio N, Sensi S, Spoltore R, De Benedictis M, et al. The role of antileukotrienes in the treatment of asthma. Int J Immunopathol Pharmacol 2002; 15:171-82.

  12. *Haberal I, Corey JP. The role of leukotrienes in nasal allergy. Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129:274-9.

  13. Parnes SM, Chuma AV. Acute effects of antileukotrienes on sinonasal polyposis and sinusitis. Ear Nose Throat J 2000; 79:18-20, 4-5.

  14. Di Rienzo L, Artuso A, Cerqua N. [Antileukotrienes in the prevention of postoperative recurrence of nasal polyposis in ASA syndrome]. Acta Otorhinolaryngol Ital 2000; 20:336-42.

 

A. Leimgruber

 

Cette revue est basée sur un article paru dans la "Revue Médicale Suisse"